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干细胞在子宫内膜再生修复中的研究又获新进展

发布时间:2019-06-13 10:35 点击次数:177

                     v                                在女性的生育期里,子宫每个月都会脱落并再生内膜组织,为怀孕或下一个周期做准备。人类生殖这一古老而重要的部分背后的过程尚未得到很好的理解。但是最近由耶鲁大学病理学家Wang Min领导的研究发现,干细胞和一种基因参与了这个每月一次的活动。
      为了研究这一机制,研究人员使用激素来刺激小鼠的月经。然后,他们用荧光显微镜检查了生殖周期不同阶段的子宫组织切片。最后一步是量化子宫内膜内的细胞,即上皮细胞。
        
       Min和他的同事们发现了一组名为CD34+KLF4+的干细胞,它们从子宫内膜迁移到上皮细胞,取代月经期间脱落的组织。他们还发现了一种调节这一过程的基因。如果基因表达异常高,可导致不孕;如果基因功能丧失,可能发展成子宫内膜癌。
      我们都知道,子宫内膜可分化为功能层和基底层。功能层由柱状上皮腺体和疏松的基质组成,是胚胎植入的部位,受卵巢激素的调节,发生周期性增殖、分泌、脱落的变化;基底层由腺体的根部和致密的基质组成,不受卵巢激素的影响,在月经后再生并且修复子宫创面,重新形成子宫内膜功能层。
       子宫内膜再生修复障碍主要是由于子宫内膜肌底层受损所致。有文献报道子宫内膜基底层存在着子宫内膜干细胞,它是子宫内膜再生修复的来源。在正常的月经循环周期中子宫内膜干细胞可分化为上皮细胞和间质细胞及血管的功能层,并受激素的影响周期性的脱落,从而激活基底层的子宫内膜干细胞,进行自我的更新、增殖及分化修复子宫内膜。一旦子宫内膜基底层受损造成子宫内膜干细胞减少甚至缺失,导致子宫内膜发育不良,再生修复障碍,其病理征可表现为腺上皮生长缓慢、子宫动脉血流高阻力,血管发育不良,血管内皮生长因子的低表达的薄型子宫(子宫内膜厚度<7mm;严重者可在基底层损伤区域形成上皮细胞和间质细胞被纤维细胞所替代,发生病理性改变,产生大量纤维结缔组织造成宫腔粘连(intrauterine adhesion,IUA),最后导致子宫失去正常形态和功能。
       当前针对 IUAs 的治疗主要的是宫腔镜下粘连分离,术后应用激素、放置节育器或其他支撑材料、置入生物胶等手段以防止粘连再形成,但重度 IUAs 治疗后再复发率仍高达。因此,急需探索新的方法以重建和修复 IUAs 患者的子宫内膜,降低复发率,改善患者妊娠结局及月经状况。
       有研究表明IUA的发生可能涉及缺氧,新生血管形成减少和粘附相关细胞因子表达的改变等。IUA患者的子宫内膜往往呈现血管闭塞和缺氧性改变,调节血管发生的关键因子VEGF表达减少,导致血管发育不良,微血管密度(MVD)下降,子宫内膜血供减少,如此恶性循环造成薄型子宫内膜的发生。
       由于干细胞可分泌许多促进血管生成的细胞因子和生长因子VEGF,在心肌梗死和脑血管闭塞的研究中都发现,间充质于细胞可以分泌许多血管生成相关因子,促进血管新生,抑制纤维化和细胞凋亡,改善心肌缺血、脑缺血状态,从而起到组织器官损伤修复的作用。在大鼠宫腔粗连模型试验中发现,宫角部原位注射脂肪来源的间充质干细胞能够增加内膜VEGF表达、促进血管新成、抑制纤维化。
       间充质干细胞(MSC)是中胚层早期发展中形成的多能成体干细胞,具有强大的分化潜能和自我更新的能力,在特定诱导条件下可向脂肪细胞、骨细胞、软骨细胞分化,甚至可跨胚层向神经细胞、肝细胞、胰岛细胞分化等。同时间充质干细胞广泛分布于多种器官组织如骨髓、脐带、羊膜囊、肌肉、肝脏等,取材方便、易分离、体外易培养、增殖速度快、低免疫性、低成瘤性、免疫调节等特点,成为组织器官再生修复的新来源。
       Xu L等使用可降解的智能生物材料上并附着hUC-MSC,置入瘢痕子宫后,hUC-MSC 通过上调基质金属蛋白酶9(matrix metalloproteinase 9),促进瘢痕处内膜、肌层及血管再生。同时发现,经 hUC MSC 作用后,子宫瘢痕处达到功能性恢复,甚至可正常妊娠。Gan L 等利用hAMSC 治疗宫腔粘连大鼠,结果发现大鼠子宫内膜增厚、腺体增多且纤维化组织减少。艾瑛等[11]通过建立大鼠宫腔粘连模型,宫腔注射UCMSC,结果发现子宫内膜纤维化程度较低,内膜愈合较好,表明UCMSCs能有效改善由机械刮宫引起的子宫内膜纤维化,促进血管增生,促使子宫内膜修复。
       值得关注的是,南京鼓楼医院的胡娅莉团队与其合作通过提取患者自身干细胞,附着在可降解的生物支架材料上,用支架材料的孔隙和干细胞的分化功能完成血管组织的再生,结合传统宫腔镜的改进,实现了受损子宫内膜的功能性修复。有病人相继怀孕并顺利生产,目前这项研究仍在继续。这是干细胞在世界再生医学领域的重要成果,也是在生殖领域的成功突破。

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